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氯胺酮的曲折研发之路

来源: | 2019-04-02 11:14:25 | 人气:

导读:这个故事还要从环己胺说起,环己胺作为一种工业品,具有麻醉作用,但是具有毒性,不适合作为麻醉剂。而1950年代,战争还在持续,尤其是美国在1955年发动越战。而优良的麻醉药一直都很稀

这个故事还要从环己胺说起,环己胺作为一种工业品,具有麻醉作用,但是具有毒性,不适合作为麻醉剂。而1950年代,战争还在持续,尤其是美国在1955年发动越战。而优良的麻醉药一直都很稀缺,在那个年代尤甚。一家叫Parke Davis的公司肩负使命,决定研发麻醉剂。他们从环己胺开始着手,并利用格氏试剂合成了苯环利定(phencyclidine)及其衍生物共60种化合物,在1958年完成了对这些化合物的药理学测试。



苯环利定的化学结构式

失败的探索

实验表明,苯环利定对啮齿类动物有麻醉作用,会使鸽子发生昏迷。苯环利定表现出的麻醉作用令研究人员感到惊喜,后让名为Edward F. Domino的助理研究员进一步扩大实验规模。Domino发现,苯环利定会使犬类产生谵妄的不良反应,但对于猴子来说确是非凡的麻醉剂,并且是安全的。

在完成动物实验之后,Parke Davis公司决定将苯环利定用于临床外科手术,但结果却不如预期,在给予苯环利定的患者中,出现了严重的谵妄与幻觉,长时间使用会让人成瘾、使用过量会使人昏迷,有的人会出现癫痫与自杀行为,这种现象是不可接受的。与此同时,一位叫Elliott Luby的心理医生对苯环利定也很感兴趣,他让精神分裂症患者服用此药,结果发现这类患者更具有攻击性且更难管理,这似乎加重了病情。虽然研究还在进行,但几年之后,大家得到一个共识,苯环利定不适合作为麻醉剂使用。

成功的到来

Parke Davis公司最终并未因此放弃这类研究,苯环利定虽然会出现谵妄现象,但如果合成短效苯环利定衍生物,只会让患者短时间内出现谵妄现象,就像乙醚麻醉一样,也许会被患者所接受,于是他们接着寻找新的苯环利定衍生物。 1962年,一位叫Calvin Lee Stevens的化学博士合成了多种结构独特的衍生物,并交付药理学家做动物实验,主要是猴子的动物实验。所谓皇天不负有心人,他们发现了一个效果极好的麻醉剂,并且是短效的、安全性高的化合物,命名为CI-581,也就是后来的氯胺酮(ketamine)。氯胺酮在1964年开启了临床试验,并于1970年作为短效解离型麻醉剂被美国FDA批准上市。氯胺酮麻醉效果稍逊于苯环利定,但是它具有更短的作用时间,使患者出现副作用的概率更小。



氯胺酮的化学结构式

作用“迷雾”

氯胺酮虽然已上市,但是很长时间内仍然不知道作用靶点。直到1982年,David Lodge发现它的靶点是NMDA受体(glutamate N Methyl-D-aspartate calcium channel)。氯胺酮被证实可竞争性地作用于NMDA受体,抑制NMDA受体使神经元活动减弱,产生麻醉作用。这一说法后来也被多位科学家证实。此外,科学家还发现,(S)-(+)-氯胺酮的活性是消旋体的2倍,且氯胺酮多种代谢产物也具有很好的活性。

“邪恶”天使

越战期间,美国国内反战情绪浓烈,战争给美国士兵与退伍军人带来了身心的双重伤害。在此期间,作为麻醉剂的苯环利定与氯胺酮在伤员中大量使用,因为这两个药物不仅有麻醉镇痛作用,也具有各种副作用,使伤员产生好像灵魂脱离身体的幻觉与快感,于是这两种药物在美国非常流行。但大量吸食氯胺酮后,后果也是可怕的,中毒现象屡有发生,也会引起吸食者的情绪不稳,让他们感到焦虑抑郁,并最终厌世而选择自杀。氯胺酮就像猛虎一样吞噬着人们的健康。后来政府意识到问题的严重性,将苯环利定列为I级管制药品,氯胺酮作为III级管制药品。



氯胺酮像老虎一样凶猛,夺去人们的生命

老树开花

镇痛作用 后来有多项研究表明,氯胺酮不仅作用于NMDA受体,也作用于大脑皮层一种去极化激动的阳离子通道(HCN);使边缘系统与丘脑-新皮质系统分离,产生一种独特的麻醉状态,表现为木僵、镇静、遗忘和显著镇痛,这就是“分离麻醉”;此外,还有研究结果表明,氯胺酮与阿片受体结合而产生镇痛效应。目前,氯胺酮已用于多种疼痛的治疗,如术后疼痛、晚期癌症疼痛等。

抗抑郁作用 早在2000年,Berman 等人首次发现氯胺酮对抑郁症患者有良好的治疗效果。2006年,美国NIH的一项针对难治性抑郁症患者的临床研究得到相似的结果,单次静脉注射亚麻醉剂量氯胺酮,很快产生明显抗抑郁作用,且维持一周的治疗效果。2019年3月5日,美国FDA批准 Janssen公司的SPRAVATO?(esketamine,艾氯胺酮,S构型的氯胺酮)CIII鼻喷雾剂用于治疗抵抗性抑郁症的成年人。

作为麻醉药的氯胺酮,由于其显著的麻醉效果一直在临床上使用,但由于它具有致幻与致昏迷的后果,又被严格管制。好在科学家从未放弃氯胺酮,一直研究着它在新领域的应用,所谓凤凰涅槃,浴火重生,人们又发现它的抗抑郁作用,这也是抗抑郁药领域的重大突破。说氯胺酮是“双面天使”一点也不为过,但怎么使用,还在于人心。

参考资料:

1.History of anaesthesia:The ketamine story – past, present and future.

2.Ketamine: Teaching an Old DrugNew Tricks.

3.Taming the Ketamine Tiger.

4.Ketamine: New Indications for an Old Drug.

5.https://www.fda.gov


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