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表观遗传学与癌症的关系

来源: | 2019-08-06 15:20:56 | 人气:

导读:表观遗传在上世纪50年代由英国发育生物学家Conrad Waddington提出,用于描述在发育过程中,基因与环境间的相互作用,从而调控并决定组织器官的最终命运。表观遗传学主要研究基因

表观遗传在上世纪50年代由英国发育生物学家Conrad Waddington提出,用于描述在发育过程中,基因与环境间的相互作用,从而调控并决定组织器官的最终命运。表观遗传学主要研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下,基因表达的可遗传的变化。

表观遗传学与癌症的关系

编码表观遗传调控基因突变在肿瘤中是很常见的,后果主要体现在DNA启动子高甲基化、DNA广泛低甲基化、组蛋白修饰改变和染色质结构异常四个方面。启动子高甲基化造成抑癌基因转录的抑制。而DNA广泛低甲基化导致基因组的不稳定性,可能导致癌基因的异常激活。肿瘤中组蛋白修饰酶的突变,包含组蛋白甲基化酶、去甲基化酶、乙酰化酶突变等,也会造成基因表达异常从而决定肿瘤细胞表型。所有这些表观遗传变化会影响肿瘤细胞的生长、免疫逃逸、转移、异质性和耐药性等,甚至部分可能直接导致了肿瘤的发生。

表观遗传学药物有哪些?

对表观遗传学治疗和免疫治疗联合应用感兴趣的研究人员目前主要研究两大类表观遗传学药物。

第一类是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。这类药物作用于包裹DNA的组蛋白上,通过控制DNA缠绕于组蛋白的松紧程度来发挥作用。组蛋白去乙酰化酶通过组蛋白的去乙酰化(去除乙酰基),使DNA更紧地缠绕在组蛋白上,从而导致这些DNA不易被基因转录因子接触。结果导致与细胞分化、细胞周期阻滞、肿瘤免疫、受损细胞凋亡等有关的蛋白的表达受到抑制。这些因素都会促使癌症的发展。

HDACi有用于治疗皮肤T细胞瘤(CTCL)的 伏 立 诺 他、 治疗外周T细胞瘤(PLCL) 的贝利司他以及同时对CTCL和PLCL有效的罗米地辛, 这3种药物已经被FDA 通过, 并投入临床使用。

第二类表观遗传学药物是DNA甲基化抑制剂(DNMTi)。这类药物能够防止肿瘤细胞基因上被加入甲基。DNA甲基化能够沉默延缓细胞分裂的基因,因此可促使细胞增殖不受控制。DNMTi有两种,一种是核苷酸类似物,结合到DNA上形成共价复合物,复合物会促进DNMT的降解。阿扎胞苷和地西他滨均为此类DNMTi,已经进行过200多次的白血病、实体瘤相关的临床试验,目前已被美国食品与药物管理局(FDA)和欧洲药监局(EMA)批准用于治疗急性髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病和骨髓增生异常综合征。

表观遗传学药物应用于临床所面临的困难

特异性是限制表观遗传药物用于肿瘤临床治疗的最大困难之一。首先,突变的表观遗传因子并不只单一修饰某个基因、某段DNA、组蛋白和染色质,所造成的结果可能是一对一,也可能是一对多。其次,在用药物治疗的时候,也同样存在这样的问题,比如DNMTi的作用甚广,并不具有特异性。当运用DNMTi重新激活被抑制的抑癌基因的同时,也存在高表达癌基因的风险。另外,在不同组织细胞肿瘤, 在肿瘤进展的时期,突变也是在不断变化中。个体因素是否对表观遗传药效有影响还需进一步研究。如何解决高剂量依赖和提高药效也是需要突破的难点。

虽然尚有很多问题难以解决,但是相较于传统药物治疗,表观遗传治疗显现出一定的新优势。表观遗传改变在肿瘤免疫中起着重要作用,肿瘤抗原由于抗原基因的启动子高度甲基化导致表达量减少,抗原呈递细胞(APC)无法识别,从而造成免疫逃逸。在早期的临床试验中发现一些表观遗传药物(比如DNMTi)能够有效刺激组织相容性复合体的表达, 增强效应T细胞对肿瘤的杀伤作用。因此在免疫治疗中,联用表观遗传药物能够达到提高疗效的目的。另一方面, 治疗肿瘤时, 传统抗癌药物所存在的耐药性一直是难以解决的问题。耐药的癌细胞中表现出高度的染色质抑制,运用表观遗传药物可以抑制耐药性的产生,增强药效。同时,表观遗传药物能直接作用于已产生耐药性的癌细胞,抑制或杀死细胞。相信更多的表观遗传药物在未来几年会被批准上市,这类新兴的药物势必为肿瘤治疗注入新的活力。


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