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长效化药物接连上市

来源: | 2019-08-07 14:04:24 | 人气:

导读:2019年2月19日及6月20日,FDA和EMA分别批准Turoctocogalfa pegol在美国和欧盟上市,用于治疗包括①按需治疗和控制出血事件;②围手术期出血管理;③减少出血发作频率的常规预防的血

2019年2月19日及6月20日,FDA和EMA分别批准Turoctocogalfa pegol在美国和欧盟上市,用于治疗包括①按需治疗和控制出血事件;②围手术期出血管理;③减少出血发作频率的常规预防的血友病A型成人和儿童患者。该药是诺和诺德利用GlycoPEGylationTM技术研发的一种聚乙二醇长效重组凝血因子VIII,继Baxalta(2016年被夏尔公司收购)的Rurioctocogalfa pegol和拜尔的Damoctocogalfa pegol之后,全球第三款获批上市的PEG化长效重组凝血因子VIII(FVIII)。小编利用药渡数据库梳理了长效重组FVIII研发进展,供大家参考。

2、血友病A及FVIII概述

血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病,分为血友病A和血友病B两种。前者为凝血因子VIII(FVIII)缺乏,后者为凝血因子IX(FIX)缺乏,均由相应的凝血因子基因突变引起[1]

在男性人群中,血友病A的发病率约为1/5000,血友病B的发病率约为1/25000[2]。血友病在我国的发病率为2.73/10万[1],所有血友病患者中,血友病A占80%-85%,血友病B占15%-20%。女性血友病患者极其罕见[2]

表1.血友病A临床分型

血友病A临床主要表现为关节、肌肉和深部组织出血,也可由胃肠道、泌尿道、中枢神经系统出血。若反复出血,不及时治疗可导致关节畸形和(或)假肿瘤形成,严重者可危及生命[3]

根据FVIII内部序列的同源性的关系,将FVIII可分为A、B、C三种结构域,其中,A结构域分为A1、A2、A3三种,每种约含350个氨基酸残疾,仅有30%的同源性,A1、A2位于重链,A3位于轻链;B结构域为重链,位于分子的中间部位,共908个氨基酸残基,B结构域含有较多的糖基化修饰,具有较低的同源性;C结构域位于轻链的C端,分为C1、C2,每个约有150个氨基酸残基,具有40%同源性。整个分子排列成A1-A2-B-A3-C1-C2[4]

图1.FVIII蛋白结构示意图[4]

3、治疗血友病A的长效FVIII上市药物对比

目前血友病A最有效的预防和治疗出血的方法是采用凝血因子VIII的替代治疗。首选基因重组FVIII或病毒灭活的血源性FVIII,仅在无上述条件时可选用冷沉淀或新鲜冻血浆等[1]。但基因重组FVIII在体内的半衰期较短,约为8-12 h,在儿童体内更短,患者需要隔天或每周3次进行静脉注射治疗,同时长期频繁静脉注射FVIII还容易产生FVIII抗体,严重影响治疗效果[5]。为延长FVIII在体内半衰期,开发长效FVIII上市药物主要采用聚乙二醇(PEG)聚合物修饰、重组FVIII-Fc融合蛋白和单链结构重组FVIII三种类型。

聚乙二醇是无毒、无刺激性、具有良好水溶性、无免疫原性的生物惰性材料。通过选择性地将聚乙二醇与蛋白的非必需氨基酸共价结合,可以保护蛋白质不易被蛋白酶水解,具有提升稳定性、延缓半衰期、减弱抗原性等作用。采用对位定点或特异性技术对FVIII进行PEG化,使得分子处于亲水化的状态,延迟其蛋白的降解过程[6]。目前上市的PEG化FVIII有三款药物,如下表所示

表2. PEG化FVIII上市药物统计表

Adynovate?

最初由Baxalta与Nektar公司合作,利用Baxalta专有的全长、血浆/无白蛋白重组蛋白平台和Nektar公司的 PEG化技术平台开发出全长重组FVIII——Adynovate?。该药是在第三代重组全长FVIII Advate?基础上进行特殊的定点PEG化修饰,在一项开放标签,此前接受过治疗的重型成年男性血友病A患者临床I期试验结果显示, Adynovate?的半衰期比Advate?延长了约1.5倍,半衰期长达16小时,每周给药两次。在另一项临床II/III期年龄≥12岁重型血友病A患者接受治疗,Adynovate?的半衰期比Advate?延长了1.4-1.5倍,Adynovate?中位输注间隔天数为3.6天。该药适用于按需或预防12岁及以上青少年或成人血友病A患者。

Jivi?

拜尔研发的Jivi?在其A3结构域的表面的半胱氨酸与PEG共价结合,形成长效PEG化B结构域缺失FVIII突变体。临床试验结果显示,Jivi?在血友病A患者体内的半衰期延长到18.6h,预防性治疗方案推荐的常规剂量为每周2次,也可根据患者情况调整为每周5天或每7天一次。该药适用于此前接受过治疗的12岁及以上青少年或成人的血友病A患者,用于①按需治疗和控制出血事件;②围手术期出血;③常规预防以减少出血发作的频率。

Esperoct?

诺和诺德研发的Esperoct?利用Neose科技公司的GlycoPEGylation?技术平台将PEG连接在N8唯一的O-糖链处。其临床III其试验(Pathfidner试验)结果表明,血友病A患者体内Esperoct?的平均半衰期为18.4h,延长到原来的1.6倍,成年或青少年用药频率每4天给药一次,儿童每两周给药一次。该药用于治疗包括①按需治疗和控制出血事件;②围手术期出血管理;③减少出血发作频率的常规预防的血友病A型成人和儿童患者。

除利用PEG化延长FVIII半衰期外,2002年,SwedishOrphan Biovitrum和渤健联合开发了一种新型重组抗体Fc-凝血因子VIII融合蛋白——Efmoroctocogalfa(商品名Eloctate?)。

将人IgG1的Fc结构域与B结构域缺失的FVIII的C末端直接链接融合表达制备出重组FVIII-Fc。利用新生的Fc受体和内源性IgG再循环途径延长重组FVIII的半衰期,也就是IgG和Fc受体融合的凝血因子可以避免被溶酶体降解,并再次进入循环中。

该药在临床II/III期12岁及以上青少年或成人的重型血友病A患者体内半衰期延长至19.7h,每隔3-5天预防性输注。该药用于预防和治疗A型血友病患者出血。

另一种SKchemicals公司研发的单链重组FVIII——Lonoctocogalfa,将FVIII的重链和轻链以共价键进行连接从而形成单链结构重组FVIII,单链的重组FVIII加强了重链和轻链间的相互作用,能够增强与vWF亲和力,也是延长半衰期的技术之一。与拜尔研发的非长效重组FVIII Octocog alfa相比,体内半衰期延长了1.4倍。该药于2009年授权给CSL Behring公司。2016年5月25日、2017年1月4日、2017年9月27日分别在美国、欧盟和日本获批上市,商品名Afstyla?

4、治疗血友病A的长效FVIII临床在研药物

目前长效FVIII临床在研药物仅有Amunix和Bioverativ(赛诺菲的子公司)基于Amunix专有的延长蛋白质半衰期的XTENTM技术开发的重组FVIII——BIVV001,处于I/II期临床试验用于治疗血友病A患者。

BIVV001将重组FVIII与Fc、vWF和XTEN蛋白片段融合在一起,显著延长了FVIII的半衰期。临床I/II期试验结果表明,BIVV001半衰期长达38-44h,患者只需要每周接受一次治疗就可维持FVIII的正常活性水平。

5、药渡观点

由于血友病A最有效的治疗方式为FVIII替代治疗,患者需要终身接受治疗。而基因重组的FVIII半衰期短,患者需要隔天或每周3次静脉注射,患者用药频繁,为解决这一问题,目前研发三类长效FVIII,包括聚乙二醇(PEG)聚合物修饰、重组FVIII-Fc融合蛋白和单链结构重组FVIII。

从2014年Efmoroctocogalfa获批上市以来,相继有5款长效FVIII药物推向市场,成功的将FVIII的半衰期延长到内源性FVIII半衰期的1.4-2.0倍,在一定程度上改善了血友病A替代疗法,长效化FVIII上市药物将逐步抢占血友病A市场份额。

该领域竞争的制药巨头主要集中在武田、拜尔、诺和诺德和CSL Behring等公司,随着长效化FVIII上市药物增多,市场竞争愈发激烈,后续以改善FVIII半衰期临床在研药物仅有赛诺菲/Amunix的BIVV001,说明长效化FVIII已有上市药物可以满足市场需求,数量已达到饱和状态。

由于血友病A的主要发病机制是内含子22的倒位和错义突变,属于单基因疾病,其基因异常与临床表现关系明确。血友病A的治疗窗相对较宽,其作为体细胞基因治疗的首选疾病。

目前临床治疗血友病A研发热点集中在基因治疗,Spark Therapeutics、BioMarin、武田、SangamoTherapeutics/辉瑞等公司开发了多种针对血友病A基因治疗处于临床各个阶段并已初见成效,后续有望颠覆FVIII替代治疗,实现彻底治愈血友病A患者。


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